À quelques kilomètres de Raccoon City existe un manoir où des scientifiques de Umbrella Corporation travaillent. Ils y font des tests pour créer un procédé biologique qui rendrait les hommes plus résistants aux balles, plus intelligents et plus endurants, ainsi que plus résistants aux marques de vieillesse. En clair, Umbrella veut transformer les hommes en surhommes. Les recherches se poursuivent pendant plusieurs mois, jusqu'au jour où survient un accident d'origine inconnu. Tous les habitants du manoir sont infectés et subissent peu à peu les conséquences de cette exposition au produit inachevé en devenant cannibales. L'équipe Bravo des S.T.A.R.S. de Raccoon City arrive en reconnaissance par hélicoptère, mais le contact est soudainement perdu. C'est alors qu'intervient l'équipe Alpha, dont les membres font face à des chiens enragés, et le pilote les abandonne au fin fond de la forêt attenante au manoir...
Les personnages se retrouvent alors coincés dans ce manoir obscur, et déjà un membre de l'équipe a disparu. Un coup de feu retentit dans le hall et le personnage (choisi en début de partie, et accompagné ou pas suivant le choix précédent) doit rechercher l'origine du coup de feu. Le jeu démarre alors vraiment avec l'apparition du premier zombie.
S'en suivront des combats avec différentes armes plus ou moins puissantes, comme le parabellum, le fusil à pompe, le fusil d'attaque, le lance-grenades (normales, acides ou incendiaires), le 357 magnum, et d'autres, sans aucune fantaisie du style pistolet laser, et avec des dommages assez aléatoires sur l'ennemi... On peut très bien arracher la tête d'un zombie avec une simple balle de pistolet, alors que son copain résistera à l'assaut de deux balles de fusil à pompe. Mais ce détail rend le jeu encore plus réaliste. Enfin, la gestion des munitions est une ressource des plus essentielles dans le jeu. Il ne vaut mieux pas les gaspiller.
